地区：上海市 宝山区
关键词：甘肃省人民医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000003395
成果描述：
| 血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）作为一种分泌型蛋白质在肝脏有关其参与脂质代谢的作用机制已有较深入的研究，但对阿霉素刺激后足细胞骨架重排的影响未见报道。该项目在已有工作基础上继续深入研究了ANGPTL3对阿霉素诱导的肾病状态足细胞骨架重排的影响特点，进而分析了ANGPTL3可能活化的信号通路。 研究结果发现，足细胞基因敲低ANGPTL3表达后并不影响细胞骨架肌丝排列和F-actin的表达水平，提示在生理状态下ANGPTL3并非维持足细胞骨架稳定性的必备条件。基因转染高表达ANGPTL3的足细胞会发生显著的细胞骨架重排现象，提示ANGPTL3导致足细胞活动力升高的直接原因是该分子参与了细胞骨架重排的发生。 为了进一步探讨ANGPTL3在阿霉素诱导的足细胞病理性损伤中的作用价值，课题组对足细胞miRNA干扰敲低ANGPTL3的表达后再给予阿霉素刺激。结果发现，低表达ANGPTL3的足细胞骨架重排显著轻于MOCK组足细胞给予阿霉素处理后的结果。课题组的结果提示，ANGPTL3参与了阿霉素导致的足细胞骨架重排的发生，进一步解释了Angptl3-/-小鼠给予阿霉素造模后足突融合缓解、蛋白尿减轻的分子机制。 课题组采用针对整合素β3的单克隆抗体封闭该亚基活性的方法检测了整合素β3在ANGPTL3导致的足细胞骨架重排是否为主要的信号分子。结果显示，当预先封闭足细胞表面的整合素β3后，ANGPTL3不能导致细胞发生骨架重排，提示β3亚基在ANGPTL3导致的骨架重排中扮演着重要的角色，也提示β3亚基的下游信号分子可能是ANGPTL3在足细胞损伤中可能活化的主要的信号通路之一。 同时，该研究发现ANGPTL3在活化整合素β3后能够活化下游的信号分子FAK，并继续活化FAK下游的PI3K/RhoA信号通路。不仅如此，ANGPTRL3还会导致足细胞固有分子ACTN4和nephrinb表达改变。ANGPTL3作为血管生成素样蛋白家族成员，其在肾病蛋白尿的研究显示该分子作为脂调节蛋白生物功能的多样性，该分子已经发现在蛋白尿发生中的重要作用为课题组今后设计更具有靶点效应的分子治疗药物提供了一种新的选择。 |
