地区：上海市 宝山区
关键词：桂林医学院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002041
成果描述：
| 课题来源与背景：阿兹海默病是一种中枢神经系统退行性疾病，由AB42聚集形成的淀粉样斑块在脑组织中沉积是其重要的病理特点。有研究发现同时作用于AChE活性中心及外周阴离子部位的药物能更好地抑制AB沉积。研究目的与意义：明确氧化异阿朴菲衍生物是否能够抑制Aβ42转基因动物神经变性，研究氧化异阿朴菲衍生物抑制Aβ42转基因动物模型神经变性与其抗氧化、线粒体保护作用、抗AChE活性以及抑制Aβ聚集等方面作用的关系，为开发用于治疗阿尔茨海默病的新药奠定基础。主要论点与论据：依据双位点、多靶点思想，课题组对氧化异阿朴菲生物碱进行结构修饰得到一系列衍生物，在体外利用稳定转染人APPsw质粒的SY5Y细胞，在体内利用转AB42基因果蝇及线虫，运用药理、毒理、分子生物学相关技术，对几个系列衍生物进行神经保护作用及机制研究，证明氧化异阿朴菲衍生物具有神经保护作用，能抑制AB产生的神经毒性，且其中8取代8-1化合物以及5取代A7化合物神经保护作用最为明显。创见与创新：进一步间接的验证了AB聚集是神经退行性疾病发病的其中一个重要因素，同时表明氧化异阿朴菲衍生物具有一定的中枢神经保护作用，为进行神经退行性疾病新药研发提供了新思路。同时，在试验过程中，课题组发现化合物8-1具有调控自噬的作用，也引起课题组对研究药物介导调控自噬新通路与阿兹海默病关系的思考。社会经济效益以及存在的问题：项目成功在氧化异阿朴菲母环的8位和11位引入取代基团，合成了10个新的8-，11-取代的氧化异阿朴菲-哌啶杂合体，其对AChE抑制最好的的化合物的IC50为8.2nM，该研究成果2016年已经获得两项国家专利授权，同时该研究证明了上述合成取代物能有效穿过血脑屏障，极大降低模型动物脑内的胆碱酯酶水平，抑制AB的聚集，是十分具有发展前景的待开发药物。但是由于技术和资金条件的限制，化合物的体内活性仅局限在果蝇、线虫等低等动物体内，无法进行哺乳动物的体内研究。除了该试验涉及到的化合物抑制AB毒性的具体作用通路有待进一步研究外，由于化合物种类繁多，合成部分有潜力的化合物仍有待进行进一步的体内活性和机制研究。成果在研期间，该课题组在国内外期刊上共发表了三篇文章，其中两篇为sci论文，另一篇中文被北大中文核心期刊收录，另外，该课题组就取代衍生物合成成功申请并获得了国内两项专利授权。 |
