地区：上海市 宝山区
关键词：中国科学院生物物理研究所;北京生命科学研究所;清华大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001383
成果描述：
| 自噬是当今生命科学的前沿研究领域之一，是一种由溶酶体介导的降解途径。自噬可以协助细胞应对胁迫环境。生理条件下，自噬可以降解蛋白质聚集体和受损的细胞器，来维持细胞及机体的稳态平衡。自噬异常会导致神经退行性疾病等多种疾病的发生发展。先前对自噬分子机制的研究主要集中在酵母和体外细胞系中，项目组开创性地建立了以线虫为模式生物的多细胞生物自噬研究体系，极大地推进了人们对多细胞生物自噬过程的理解。 主要科学发现如下：1.揭示了多细胞生物自噬的分子机制和新的调控机理：发现线虫胚胎发育过程中多种蛋白聚集体被自噬选择性降解，建立了多细胞生物自噬研究体系；鉴定了多个多细胞生物特有的自噬基因；发现了一类新的受体支架蛋白可以提高自噬降解效率；揭示了线虫自噬同源基因在降解蛋白聚集体中的不同功能；阐明了蛋白质翻译后修饰对自噬降解效率的调控方式。这些成果极大的推进了多细胞生物自噬分子机制的研究。项目组还建立了以线虫为研究发育过程中自噬活性调控机理的模型；发现细胞可以感受营养状态，通过调节SNAP-29蛋白的糖基化修饰来调控自噬小体与溶酶体的融合，进而改变自噬活性。项目组的这一发现揭示了一个全新的通过调节自噬小体成熟来调控自噬活性的新节点。2.揭示了自噬缺陷与多种神经退行性疾病病理特征的关系：项目组构建了多个利用在线虫中鉴定的多细胞生物特异自噬基因的敲除小鼠，发现自噬异常会导致神经细胞的选择性降解。如，Epg5缺失引起特异性运动神经元缺失，呈现出肌萎缩性脊髓侧索硬化症的表型，即“渐冻症”的症状；Epg6基因缺失导致认知功能的缺陷。人类遗传学分析表明EPG5突变会引起Vici syndrome疾病，EPG6/WIPI4突变可引发SENDA神经退行性病症。项目组构建的小鼠模型表现出人类相关疾病的多种症状，这些研究表明基于线虫和小鼠的研究对阐明自噬异常在相关疾病的发生发展中的作用有重要意义。项目组经过十几年的研究，以通讯作者发表SCI论文39篇，如Cell(两篇)、NCB、Mol. Cell(两篇)、Dev. Cell和JCB(两篇)等。SCI论文他人引用1002次，十篇代表论文他引250次，被国际同行在Cell和NCB等杂志专文评论，高度赞扬其工作的重要性。项目组负责人是自噬领域的领军人物之一，以大会主席身份多次组织自噬国际会议，并担任自噬顶级杂志Autophagy的副主编及EMBO reports、JCS及JBC等期刊的编委，还在国内外学术会议上作特邀报告28次，在自噬领域具有广泛的国际影响力。 |
