地区：上海市 宝山区
关键词：首都儿科研究所
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001368
成果描述：
| 研究目的：营养状况是决定胚胎早期发育编程顺利与否的关键因素。该项目立足于叶酸代谢紊乱对神经管发育异常的影响，以重大出生缺陷神经管畸形（NTDs）为重点，从表观遗传学角度开展了生命早期营养素叶酸对胚胎早期发育影响的系列研究，以期解读营养素叶酸代谢紊乱对胚胎早期神经管发育异常的表观遗传改变分子机制，为营养素叶酸预防出生缺陷提供理论和实验依据。主要科学发现点：从表观遗传角度发现营养素叶酸缺乏影响NTDs基因组及重复序列（LINE-1）甲基化水平，其启动子区CpG位点与基因组甲基化水平显着相关，且影响转座活性及基因组稳定性，证实DNA甲基化修饰调控参与NTDs发生。推进了叶酸影响早期胚胎神经管发育的表观调控机制认识的进展，为微营养素代谢环境与遗传交互作用影响发育的科学探索提供了新的证据。发现叶酸代谢紊乱NTDs脑组织5-甲基胞嘧啶(5mC)含量与母体叶酸相关，错配修复及印记基因调控区甲基化修饰紊乱，表明除DNA及LINE-1甲基化调控外，错配修复和印记基因调控区甲基化调控也参与了营养素代谢紊乱神经发育异常的发生。获得了人正常胚胎脑组织组蛋白修饰谱，包括甲基化、乙酰化、泛素化等；叶酸缺乏NTDs胚胎脑组织包括组蛋白H3K79Me2水平异常，证明了叶酸代谢紊乱组蛋白甲基化位点的异常修饰也参与NTDs发生。发现NTDs胎儿脑组织及小鼠胚胎干细胞存在特殊的miRNAs表达谱，其靶基因涉及到转录因子活化等与胚胎早期有序发育过程的生物学功能，表明叶酸不仅通过DNA甲基化、组蛋白修饰，而且通过miRNAs介导引起胚胎早期神经管发育异常。成功建立叶酸代谢障碍NTDs小鼠模型，已获发明专利。用特异性抗叶酸代谢药物干预孕鼠，模拟出与人NTDs的叶酸代谢紊乱的发病机制相近的动物模型，为研究生命早期叶酸代谢紊乱导致发育异常的表观遗传机制提供了可行的实验模型。成果产生的价值：以通讯作者发表SCI论文33篇，国内核心期刊专家论述3篇，获发明专利1项。10篇代表性SCI论文被引用173次，他引149次。同期编者对营养学顶级期刊Am J Clin Nutr发表的论文发表述评，肯定其意义，指出NTDs发生长期悬而未决的甲基化修饰问题得到了初步证实，推进营养素叶酸与表观调控在发育过程中作用的理解；被Science等著名杂志多次引用。 |
