地区：上海市 宝山区
关键词：广西医科大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000005790
成果描述：
| Toll样受体(Toll-like Receptors, TLRs)是一类跨膜受体，通过识别并结合相应病原相关分子模式（Pathogen Associated Molecular Pattern, PAMP），可启动激活信号转导途径，并诱导某些免疫效应分子（包括炎性细胞因子）表达。对TLR的研究揭示该通路系统调节着天然免疫系统与获得性免疫系统之间的平衡。TLR9可通过MyD88-TRAF6-IRF5通路诱导炎症细胞因子的表达，TRAF6和IRF5是该通路的重要信号转导因子，通路的终端激活了干扰素a（IFN-α)基因的转录，其主要的生物学作用是：抑制病毒复制；抗寄生虫；抑制多种细胞增殖；参与免疫调节和抗肿瘤。Kwok等研究指出，持续存在的内源性IFN-a导致SLE患者pDC耐受，导致IFN-α的产生减少；IFN可激活天然免疫系统及获得性免疫系统多种免疫效应细胞，促进B细胞抗体的产生。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是典型的系统性自身免疫病，对SLE遗传学研究显示共有50个左右基因位点与SLE有关，其中包括1q41-q42，这正好是TLR5基因所在位点。TLR9通过与配体CpG基序结合，检测到SLE患者外周血单核细胞TLR9 mRNAs表达水平明显增高；TLR9基因位于3p21.3，也是已报道的SLE易感位点之一。实验证明TLR9作为CpG DNA受体，在体外能激活自身B细胞，TLR9缺陷狼疮鼠抗双链DNA抗体和其它抗染色质抗体的产生明显受到抑制。Papdimitraki等研究证明，活动期SLE患者，外周血记忆B细胞和淋巴细胞表达TLR9增加。众多研究提示提示TLR5,TLR9及其信号通路信号转导分子基因多态性在SLE致病中的作用可能会有种族差异。广西壮族世居偏远山区，由于受地理位置、生活环境、生活习性、文化习俗和交通状况等因素的影响，人口迁移、民族间杂合较少。课题组成员曾参与该科室对该地区壮族SLE与HLA等位基因关系的研究，发现壮、汉族间确实存在差异。该研究首次对广西壮族SLE患者及其直系亲属TLR5,TLR9基因多态性的分布、与SLE病情相关临床和实验室表现的相关性进行研究，并与该地区汉族SLE患者及其直系亲属、壮族和汉族健康人群进行对照研究，探讨Toll样受体5和Toll样受体9基因多态性在广西壮族人系统性红斑狼疮发病机制中的作用。结果发现TLRrs5744168基因多态性与广西地区壮、汉族SLE的易感性可能没有相关性；TLR9rs352140基因多态性可能与广西汉族SLE的易感性有关，而TRAFrs2004640基因多态性可能与广西壮族人SLE的易感性有关，由此推测TLR9及其MyD88信号通路在SLE致病中的作用可能存在民族差异；TLR9及其MyD88信号通路的几级信号通路转导分子基因多态性均与一项或多项SLE活动指标可能具有相关性，提示它们均有可能在不同程度上参与调节SLE疾病的活动性，针对该通路中任何级别的阻断均有可能成为主动免疫的靶标。该究成果将有助于提高SLE的诊断效果，细化疗效判断体系，并为今后的个体化特异性免疫治疗的研究开发提供参考依据。该项目成功发表核心期刊论著3篇，SCI1篇，培养硕士研究生1人。 |
