地区：上海市 宝山区
关键词：华北理工大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004473
成果描述：
| 主要技术内容：心脏骤停(CA)后各种程度的神经损害是导致人类死亡和残疾的重要原因，尤其绝经后女性因体内循环雌激素水平急剧下降，CA发生的风险较同龄男性显著增加，且预后更差，急需研究其分子机制和有效防治策略。该项目采用大鼠全脑缺血再灌注模型，模拟CA选择性诱导海马CA1区神经元损伤，阐明脑缺血后处理(PostC)神经保护作用的分子机制；以抗氧化信号通路Nrf2/ARE为靶点，设计DEETGE-CAL-TAT小肽，探索降低缺血后神经元损伤的防治措施；建立大鼠手术绝经全脑缺血模型，研究雌激素替代治疗的关键“时间窗”及分子机制。取得如下主要创新性成果： 国内外首次设计了Nrf2活性诱导小肽DEETGE-CAL-TAT，并证实其具有损伤特异性，缺血后给予此小肽能显著降低海马CA1区神经元凋亡。 提出了雌激素替代治疗的关键“时间窗”假说，即雌激素水平尚未显著降低之前使用才能降低神经元损伤及痴呆风险。NADPH氧化酶诱导的氧化应激损伤及长期雌激素剥夺后海马CA1区雌激素受体(ER)α的泛素化降解是其重要分子机制。 研究发现Post C通过上调Akt-GSK3β信号保护神经元线粒体膜结构和功能、通过NMDA受体NR2A亚基(而非NR2B亚基)活性诱导CaMKIIα/ERK/CREB信号通路，降低缺血后海马CA1区神经元损伤及大鼠认知功能障碍。 研究发现低剂量Genistein(1mg/kg)通过上调eNOS活性诱导Nrf2-ARE信号通路，降低缺血后海马CA1区神经元氧化应激损伤。 研究发现雌激素膜受体GPR30参与了雌激素神经保护的非基因调控机制。 应用推广情况：发表论文45篇，其中SCI收录21篇，国内期刊24篇，SCI研究论文分别发表在Nat Commun(IF 10.742)、Brain(IF 10.226)、PNAS(IF 9.674)、Journal of Neuroscience(IF 7.178)等专业杂志，总IF 123.33分；被SCI引用560次，他引468次，单篇最高被引115次，包括Nature Reviews Neuroscience、Nature、PNAS、Journal of Neuroscience等高影响因子期刊。研究成果得到国际雌激素领域知名专家、美国科学院院士John Morrison教授专篇评述。两篇论文被Faculty of 1000 Biology(由1000名国际顶级生物学专家组成的权威机构)收录，被推荐为必读论文。 推进科技进步作用：该成果设计的Nrf2诱导小肽有效作用于受损神经元，避免了药物对正常组织的干扰，为脑血管病的治疗提供了新思路；雌激素替代“关键时期”假说诠释了USA WHI雌激素治疗脑卒中失败的原因，为雌激素的临床应用提供了重要理论依据。 |
