地区：上海市 宝山区
关键词：温州医科大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000003699
成果描述：
| 多种肿瘤与体内碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)异常上调密切相关，以bFGF或其受体为靶标的拮抗剂具有治疗肿瘤的作用。在前期从噬菌体随机7肽库筛选到可以bFGF拮抗肽P7，但其存在体内易降解等问题。在肽中加入非蛋白源性结构形成肽衍生物可以解决上述问题。该课题首先进行了以bFGF拮抗肽P7为先导的肽衍生物药物设计。通过自由能计算确定了P7与bFGF结合的热点残基；合成丙氨酸扫描肽，并测定肽与bFGF结合力及对bFGF诱导的细胞增殖的抑制活性，确定了P7中功能性残基；在此基础上共同确定并改构非功能性残基，设计合成出23条肽衍生物，用分子相互作用技术筛选到多条肽衍生物与bFGF有高亲和力，其中P25、P29、P32对bFGF表现出了特异性结合，对aFGF、KGF2几乎无亲和力；三者的体外血浆半衰期均可以有效延长到10h以上；均能够有效抑制bFGF诱导的Balb/c 3T3、SGC-7901、MGC-803、H460、B16-F10的增殖、周期，及FRS2、AKT和ERK磷酸化，有效下调bFGF诱导的肿瘤细胞侵袭；其中P25对SGC-7901的裸鼠异种移植瘤表现出了很好的体内抗肿瘤活性。设计合成了一系列靶向bFGF受体FGFR1的小分子抑制剂，筛选到多个活性优于先导物NDGA的多个新型非ATP竞争性FGFR1抑制剂。其中Aea4和Aea25均能有效抑制FGFR1高表达的非小细胞肺癌H460的增殖，诱导其凋亡，也具有抗H460裸小鼠异种移植瘤的体内活性。该课题为靶向bFGF及其受体的拮抗药物的研究提供了较好的理论指导和良好的抗肿瘤候选药物。 |
