地区：上海市 宝山区
关键词：中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所;香港浸会大学;中国人民解放军总医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002105
成果描述：
| 项目属于基础生物研究领域。项目紧扣蛋白质稳态调控，以翻译后修饰为切入点，重点针对泛素化、类泛素化、乙酰化在蛋白质稳态调控中的功能及机制开展研究，拟解决的科学问题：机体发育、生理及应激条件下，蛋白质稳态平衡维持的机制；疾病发生发展中，蛋白质稳态失衡的机制；如何靶向翻译后修饰，重塑蛋白质稳态，进行疾病治疗。 主要科学发现点： 1．揭示了生理条件下重要功能蛋白的稳态调控新机制：鉴定了主导抑癌蛋白PTEN稳定的去泛素化酶以及p53不稳定的泛素化酶，揭示了CKIP-1在细胞分化中的功能及调控机制，发现泛素化与去泛素化修饰的平衡在维持机体发育与分化稳态中至关重要。 2．发现了应激条件下细胞选择性响应的重要机制：揭示KRAB型锌指蛋白Apak针对损伤程度不同，利用群特异与基因特异两种机制，调控p53乙酰化，选择性转录p53特定靶基因群，抉择细胞命运；进而从该家族中鉴定了一批p53选择性调控分子。这是首次系统揭示KRAB型蛋白家族与p53调控的关系。 3．发现泛素化与类泛素化串话导致蛋白质稳态失衡、促进肿瘤进程：发现类泛素化修饰Neddylation系统在结直肠癌中异常活跃，其中Smurf1兼有泛素与Nedd8连接酶双重活性，偶联两类修饰，促进抑癌蛋白异常降解，加速肿瘤形成。这是首次发现HECT型Nedd8连接酶。 4．开辟了靶向泛素化系统重塑蛋白质稳态、促骨形成治疗骨质疏松症的新途径：发现Smurf1辅因子CKIP-1诱发骨质疏松症，是潜在靶点；突破了递送系统不特异的瓶颈，研发了特异识别成骨细胞的DNA适配子，偶联脂质纳米颗粒形成第二代成骨靶向递送系统，携带CKIP-1 siRNA实现了成骨细胞水平的精准靶向递送，有效刺激新骨生成、治疗骨质疏松，相关技术达到国际领先水平。 项目在Nat Cell Biol（2篇）、Nat Med、Nat Commun、Cell Res、PNAS等著名期刊发表论文22篇，总影响因子204.1，单篇最高30.4，获7项专利授权。论文被SCI他引252次。重要功能蛋白的稳态调控新机制被Nat Cell Biol、PNAS评述与正引；KRAB型锌指蛋白对p53的选择性调控机制被Cell、Cell Host & Microbe、EMBO Rep等评价为应激条件下细胞生死抉择的重要模式；Neddylation激活Smurf1的机制被Nat Rev Mol Cell Biol列为Neddylation领域的重大发现；基于适配子化的第二代成骨靶向递送系统研究被Nat Rev Endocrinol、Nat Rev Rheumatol配发专题评述，对精准靶向技术与临床转化潜能给予高度评价。综上，项目为疾病治疗、药物研发提供了重要科学依据与原始技术创新。 |
