地区：上海市 宝山区
关键词：广西壮族自治区肿瘤防治研究所
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001935
成果描述：
| 研究背景：以蒽环类药物为基础的化疗在乳腺癌的综合治疗中占据极其重要的位置。但其心脏毒性长期困扰着肿瘤专科医生，区分是否能获益的亚组人群是急需解决的问题。药物基因组学研究结果表明，乳腺癌TOP2A扩增极有可能是蒽环类药物疗效可靠的预测指标。TOP2A基因扩增的患者大多存在于HER2基因扩增的患者中，对于HER2基因扩增的乳腺癌患者，进行TOP2A基因扩增检测有可能区分出对蒽环类药物敏感性不同的亚组人群。因此，课题组拟开展一项II期小样本（30例）前瞻性临床研究，研究HER2及TOP2A均扩增的乳腺癌患者蒽环类新辅助化疗的疗效，初步评价TOP2A扩增的疗效预测价值。并采用组织芯片技术对肿瘤样本的TOP2A及其相关的重要信号通路蛋白进行检测，结合临床研究结果与患者临床病理学特征进行转化性研究，通过生物信息学方法深入挖掘数据，进一步验证TOP2A药物基因组学在蒽环类化疗的个体化策略制定中的应用价值。技术原理及结论：通过免疫组化(IH C )方法检测50例乳腺癌患者TOP2A及H E R -2蛋白的表达，分析TOP2A和H ER -2蛋白表达与临床病理疗效的关系、TOP2A仅与H ER -2表达的相关性及联合表达与临床病理疗效之间的关系。结果50例乳腺癌患者中，TOP2A蛋白表达17例，阳性率为34％(17／50)，TOP2A表达组的临床及病理有效率均优于TOP2A未表达组(P＜0．05)。TOP2A仅与H E R-2的表达具有相关性(P＜0．05)，H E R -2及TOP2A共同表达的病例为l2例，但经相关性分析蒽环类药物新辅助化疗效果无明显差异(P＞0．05)。结论：乳腺癌组织中TOP2A仅蛋白表达与H E R -2蛋白表达具有相关性，TOP2A蛋白表达对基于蒽环类药物的新辅助化疗的疗效预测有正相关作用。利用实时定量聚合酶链式反应（RQ-PCR）对96例患者进行检测来评估基因扩增水平，采用免疫组织化学（IHC）微阵列（n =76）来检查基因扩增和蛋白质表达水平之间是否存在相互关系。结果：根据RQ-PCR或IHC微阵列取得的HER-2/neu基因状态，TOP2A基因的扩增水平并不存在显著差异。在HER-2/neu（—）基因型患者中，29.1%的患者显示出TOP2A基因水平高于第三四分位值，然而22.9%的HER-2/neu（+）基因型患者的数值处于第一四分位值（log TOP2A＜0.62），因此表明存在低水平的扩增。采用IHC以及荧光原位杂交（FISH）方法确定具有HER-2/neu（-）基因型的60名患者中，22.9%的患者在IHC微阵列上被归类为TOP2A+基因型患者。与此同时，采用IHC以及FISH法将患者视为HER-2/neu（+）基因型患者的14名患者中，大多数患者（n =10）被归类为TOP2A+基因型患者。结论：研究结果表明乳腺癌中TOP2A基因的扩增并不局限于带有HER-2/neu（+）基因型的人，并且很大比例的HER-2/neu（+）基因型患者表现出具有高水平的TOP2A基因。该项目基本按计划进行，对以下内容做适当调整：该研究按原计划进行，在临床研究部分中，因广西壮族自治区的经济状况较差，HER2(+)的病人能够有能力使用曲妥珠单抗（赫赛汀）行新辅助化疗的病人极少，病人入组率极低，为保证课题在规定时间内完成，故不得已进行化疗方案的调整，仍使用含蒽环类药物为基础的FEC方案对这部分病人行新辅助化疗，但是取消赫赛汀的连用。为验证TOP2A基因免疫组化与基因扩增之间是否达成一致性，及保证基因扩增这一实验结果质量的保证，标本送至英国伦敦医学院病理系进行FISH检查，在时间与经费上造成了一定的拖延与增加。而后进行的标本的的基因芯片的制备所需经费极大，仅行了6例标本的基因芯片就已花费3万多，因费用来源有限，以至于无法继续进行，故不得已未完成第二部分的基因转化研究。该项目作为技术推广项目在全国20个医院进行了推广应用，技术成熟，可靠，安全性好。该项目原计划培养硕士研究生2名，完成4篇文章的发表。 |
