地区：上海市 宝山区
关键词：丽水市中心医院;温州医科大学;同济大学生命科学与技术学院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001670
成果描述：
| 立项背景和意义：近年来，随着人类生活环境和生活习惯的悄然改变，糖尿病、高血压和心血管疾病等慢性病的发病率逐年提升，逐渐成为威胁公共卫生和健康问题的重要因素，其中肾脏疾病尤为突出，全球发病率高达8-16%。中国逐渐步入老龄化社会，年龄又是影响肾功能的关键因素，肾脏疾病已成为不可忽视的健康问题。肾脏疾病的发病原因、诊断方法及预后均具有复杂性、多样性的特点，疾病进程往往通过肾纤维化介导，伴随肾实质的不可逆损伤，导致组织结构异常，引发肾功能障碍。临床上针对肾脏疾病仍以无症状尿检异常为主要检查手段，但发现时往往已处于中晚期。研究表明中国20-30%肾脏恶性肿瘤患者在确证时就已发生癌细胞转移，这到时肾脏恶性肿瘤患者预后往往较差，5年存活率低于2%。因此，如能在肾脏疾病早期阶段及时发现和治疗，能够达到延缓或终止疾病进程的目的，这将极大地改善患者生活治疗和治疗预后。因此，亟需了解肾脏疾病的疾病进程和潜在发病机制，并基于此，探索发现新的肾脏疾病的诊疗方法，这对于改善肾脏疾病的现状具有重要意义。以往临床肾脏疾病的诊断主要靠超声及静脉肾盂造影，传统的检查方法经常受到患者的自身条件影响，早期诊断比较困难。随着影像技术的不断发展，特别是多层螺旋CT、磁共振在临床的普及和性能的不断提高，以及图像后处理软件的不断更新，这位肾脏疾病的早期诊断提供了可能。近年来，不同的影像学扫描检查也已经成为肾脏疾病不可或缺的诊断方法，尤其是多层螺旋CT和磁共振在肾脏疾病检查及随访中的应用，已趋于成熟。不同的检查方法也存在自身的优势，针对肾脏疾病的检查也很好地形成互补，其中平扫及动态增强扫描能够获得清晰的肾动脉图像，可以对肾动脉狭窄作出可靠的诊断；多层螺旋CT水成像（MSCTU）、磁共振尿路造影（MRU）能够清晰显示走形迂曲的尿路全程及其周围组织结构，可清晰显示肾盂、输尿管病变，明确输尿管梗阻部位及肾盂扩张积水的程度。同时，多层螺旋CT强大的图像后处理功能，如MIP、MPR、SSD、VR等技术，能够为临床医师和患者提供直观的图像。然而，临床上并未很好地将各个不同的扫描方法优势发挥出来，且缺乏针对肾脏疾病的一整套标准化的检查流程和诊断标准，这极大地降低了肾脏疾病的早期诊出率。该团队通过总结多年的临床研究经验，发现多层螺旋CT、MRI等影像学方法联合检查能够有效地进行肾脏疾病早期诊断，并实现定位、定性诊断，从而指导临床医师选择合理的治疗方案，保守治疗或者外科手术治疗；同时，能够显示病变累及范围、与周围结构关系能够选择手术范围，从而及时、正确的调整治疗方案，能够实现最小的创伤、最低的费用获取最好的疗效。据此，该团队制定了一整套针对肾脏疾病的标准化影像学检查流程以及确定了针对不同肾脏疾病的共性诊断标准。即使已有一整套针对肾脏疾病的影像学检查方法，但对于部分肾脏疾病尤其是肾细胞癌，影像学检查的早期检出率仍较低，且临床上并未有高灵敏度和准确率的生物标志物以及诊断方法。鉴于此，该团队通过收集临床肾细胞癌患者不同阶段以及手术切除治疗前后的血液样本，进行代谢组学分析，并构建了针对肾细胞癌的自组织网络（SOMs）诊断模型。通过随机样本验证发现，该诊断模型不仅能够准确区分早期肾细胞癌患者，还能将手术预后不同的患者显著区分开，这对于辅助临床诊断具有极大的应用价值。不仅如此，该团队还针对不同肾脏疾病进行了一系列深入的基础研究工作，包括肾纤维化、糖尿病肾病以及不同类型的肾癌，并利用果蝇模型阐明了肿瘤转移侵袭过程中的关键分子调控机制。通过对db/db先天性2型糖尿病小鼠研究发现尿液中的顺乌头酸和尿囊素随病程发生特征性变化，可以作为糖尿病肾病的生物标志物；进一步对代谢调控网络进行分析发现二甲基氨基水解酶（DDAH）、鸟苷三磷酸环化水解酶I（GTPCH I）和3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA裂合酶（HMG-CoA裂解酶）在糖尿病肾病进程中起了重要调控作用，且可作为糖尿病肾病的潜在治疗靶点。该团队还利用基于磁共振的代谢组学技术对单侧输尿管梗阻诱导的肾间质纤维化大鼠不同时间点的尿液和肾脏组织进行了深入研究，并构建了肾纤维化的代谢调控网络，发现IS在肾纤维化过程起关键调控作用，且可作为诊断肾纤维化的尿液潜在生物标志物。同时，该团队还通过遗传筛选方法，建立了果蝇肿瘤在体侵犯模型，证实Rho1-Wnd信号分子间相互作用构成了一个关键的信号传导复合物，在细胞极性丢失后，JNK通路激活在细胞转移侵袭过程中起重要的调控作用；揭示受损的Hippo信号通过Rho1诱导JNK活化，阻断Rho1-JNK信号抑制Yki诱导的过度生长，而异位Rho1表达促进组织生长，并抑制细胞凋亡；阐明NOPO能够调控Egr诱导的JNK非依赖性细胞死亡。通过这一系列针对肾脏疾病的临床与基础相结合的全面而深入的研究，在肾脏疾病临床诊治及个体化综合治疗方面取得了非常显著的成效。该项目针对肾脏疾病的一系列研究工作，构建了肾脏疾病从基础到临床的一整套诊治研究体系，且实现了基础研究工作的临床转化，也为后续进一步研究工作的开展奠定了扎实的研究基础。中国科学院上海科技查新咨询中心查新结论：项目方基于多学科的肾脏疾病综合诊治评估体系的构建与推广通过总结多年针对肾脏疾病的临床经验及基础研究成果，在临床工作中发现了肾脏疾病的早期定性、定位诊断的共性关键技术，并成功建立了标准化的肾脏疾病诊断、治疗流程，制定了肾脏疾病诊断标准、治疗体系，建立了个体化综合治疗模式；在基础研究方面，构建了肾细胞癌早期诊断的特征性SOMs，可用于辅助临床诊断，并深入探索了糖尿病肾病和肾纤维化的代谢调控机制，阐明了肿瘤转移侵袭机制。该项目具有较好的临床应用前景和推广价值。经检索，未见国内外与项目方完全相同的报道，因此，该项目具有新颖性。经济效益与社会效益：该项目利用多学科整合完成了肾脏疾病从临床到基础，基础再实现临床转化的一系列研究工作，对临床具有较强的指导作用，尤其是建立的肾脏疾病共性诊治标准化流程。该肾脏疾病共性诊治标准的提出，将肾脏疾病的诊断检查进行了流程化管理，为临床肾脏疾病的诊断提供了一种快速、安全、准确、可靠的检查流程及诊断依据。同时，该研究中还围绕肾脏疾病进行了一系列基础研究，构建了肾细胞癌的特征性早期诊断和手术切除预后预测的SOMs模型，并探索发现了糖尿病肾病和肾纤维化的分子调控机制，阐明了肿瘤侵袭转移机制。通过本系列研究，已经发表30篇相关研究论文，其中包括11篇高水平SCI论文，中华系列杂志论文7篇，主编出版了专著1部（再版一次）。同时，该研究成果实现了一定程度的临床转化应用，获得了各个应用单位的一致好评。由此可见，该项目组具有雄厚的临床与基础研究实力。 |
