地区：上海市 宝山区
关键词：浙江大学医学院附属第二医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000000926
成果描述：
| 慢性气道疾病主要包括支气管哮喘(简称哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)。全世界约有3亿、中国约有3千万哮喘患者，中国是全球哮喘病死率最高的国家之一。全球慢阻肺患者已超过2.3亿，中国约有4.5千万慢阻肺患者，预计到2020年慢阻肺将成为全球第3大死因。然而这些疾病分子发病机制不明确，临床也缺少有效的治疗方法。该项目在973项目和多项国家自然科学基金资助下，深入开展了慢性气道疾病的分子发病机制和临床前期防治研究，取得了系列创新成果。主要科学技术发现包括：在哮喘气道炎症和气道重构分子机制领域取得创新性研究成果。首次发现过敏原刺激诱导气道上皮细胞SHP2表达增加，而上皮细胞SHP2特异性敲除能有效降低过敏原诱导的气道上皮细胞损伤与TGF-的产生，从而有效缓解哮喘气道重构。在哮喘靶向防治领域开展了系列基础研究并取得突出成果。证实生命早期多次小剂量接种卡介苗(BCG)能预防哮喘气道重构并从免疫学机制阐明了纵隔引流淋巴结在储存BCG诱导产生的Th1型细胞以及其抑制哮喘气道炎症过程的关键作用；首次发现中药制剂黄芪定喘汤能在动物模型中有效降低过敏原诱导的小鼠气道高反应性、气道炎症以及气道重构。在慢性气道疾病上皮细胞损伤机制方面取得创新性研究成果。首次发现吸烟诱导气道上皮细胞自噬的发生，并进一步阐明细胞自噬介导吸烟诱导的气道上皮细胞凋亡和慢阻肺的发生发展机制，发现早期生长反应因子Egr-1和细胞膜脂阀小窝蛋白子Cav-1等分子能通过细胞自噬和细胞凋亡这一关键途径调控慢阻肺的发生发展；首次阐明Cav-1能通过与Nrf2的直接反应，继而调节气道上皮细胞的氧化应激反应；首次报道Duox1调控内毒素诱导的气道粘液相关基因表达的分子机制；首次总结分析了基质金属蛋白酶的基因多态性与慢阻肺发生发展的相关性。该项目为慢性气道疾病的分子机制研究开辟了新的方向，为临床防治提供新靶点和新思路，有力推动了该领域的进步和发展，产生了重大的学术效益。研究背景：支气管哮喘(简称哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是最常见的气道慢性炎症性疾病。哮喘是全球发病率增长最快的两种疾病之一，全世界约有3亿哮喘病人。中国约有3千万哮喘患者，是全球哮喘病死率最高的国家之一。WHO最新数据显示，全球慢阻肺患者已超过2.3亿，且病死率逐年上升，预计到2020年慢阻肺将成为全球第三大死因。中国约有4.5千万慢阻肺患者，慢阻肺已经成为中国城市第四大死因、中国农村第一大死因。然而，这些疾病分子发病机制不明确，临床也缺少有效的治疗方法。因此，对这些慢性气道疾病分子发病机制的深入研究，有望为临床防治提供新靶点和新思路。该项目在973课题和多项国家自然科学基金的资助下，深入开展了慢性气道疾病的分子发病机制和临床前期防治研究，取得了系列创新成果。创新点：在哮喘气道炎症和气道重构分子机制领域取得创新性研究成果。团队在973课题的资助下，深入研究了磷酸酶SHP2在慢性气道疾病中的分子发病机制。首次发现过敏原刺激诱导气道上皮细胞SHP2表达增加，而上皮细胞SHP2特异性敲除能有效降低过敏原诱导的哮喘气道炎症、气道高反应性与气道重构。进一步的分子机制研究表明，SHP2主要通过调控气道上皮细胞中TGF-b的产生从而对哮喘气道重构起到关键调节作用。在此基础上，课题组进一步发现SHP2在哮喘骨髓嗜酸性粒细胞分化过程中也起到关键调控作用，SHP2缺失能抑制骨髓中嗜酸性粒细胞的分化，从而保护哮喘气道炎症。这些研究的意义在于首次阐明了磷酸酶SHP2在慢性气道疾病发病机制中能从气道上皮损伤和粒细胞分化等不同角度调控慢性气道炎症的发生发展，完善了这些慢性气道疾病的分子发病机制，并为磷酸酶抑制剂作为哮喘防治相关药物的研发提供了新靶点和新思路。在哮喘靶向防治领域开展了系列研究并取得突出成果。课题组前期研究已经证明生命早期多次小剂量接种卡介苗(BCG)能预防哮喘气道炎症，在此基础上课题组进一步发现，BCG接种也能有效保护哮喘气道重构，能降低长期过敏原刺激所导致的气道周围胶原沉积、小气道周围纤维化病变以及气道粘液高分泌；课题组更进一步的研究还发现，BCG诱导产生大量的Th1型细胞储存在纵隔引流淋巴结，这些静息状态下的Th1细胞能在哮喘气道炎症发生时被募集到气道炎症部位从而抑制Th2型哮喘气道炎症。项目组长期致力于中成药制剂防治哮喘的机制研究。前期发现黄芪以及黄芪虫草颗粒能有效保护哮喘气道重构。在此基础上，进一步发现中药制剂黄芪定喘汤能在动物模型中有效降低过敏原诱导的小鼠气道高反应性、气道炎症以及气道重构，其分子机制可能是通过减少气道上皮细胞中TGF-b的产生。此外，在SHP2分子机制研究的基础上课题组还发现SHP2小分子抑制剂PHPS-1能有效降低哮喘气道炎症，也为临床哮喘防治提供了一个可能的有效药物。这一系列研究的意义在于课题组在动物模型对哮喘疾病的新型防治方法进行了有效的探索。BCG防治哮喘的研究有望为使得疫苗接种预防哮喘成为可能，为哮喘的早期预防提供了崭新的思路；而中成药用于哮喘疾病防治的研究一方面可为哮喘治疗提供新的选择，这些中成药的使用有望降低常规哮喘治疗中激素的用量，从而减少激素的副作用；另一方面中成药治疗哮喘的研究也为推广中国民族医药在该领域的应用提供了坚实的科学基础，为拓展中国传统中医药的临床应用提供了实验依据。在慢性气道疾病上皮细胞损伤机制方面取得创新性研究成果。课题组首次发现吸烟在气道上皮细胞和人体肺组织中诱导细胞自噬的发生，而Egr-1等分子能通过调节自噬蛋白LC3B等分子的转录水平调控吸烟诱导的细胞自噬和慢阻肺的发生发展；进一步研究表明细胞自噬介导吸烟诱导的气道上皮细胞凋亡，其分子机制可能与细胞膜小窝蛋白分子Cav-1和凋亡蛋白Fas相关。课题组后续进一步的研究发现在大气污染颗粒PM诱导的气道上皮细胞损伤中，细胞自噬也起到类似的关键调控作用，介导了PM诱导的气道炎症反应和粘液高分泌。团队长期致力于研究慢性气道疾病中氧化应激的作用和分子机制，发现了Nrf2信号通路在低浓度氧化应激适应性反应中的关键作用。在此基础上，首次发现Cav-1能通过与Nrf2的直接反应，抑制Nrf2的分子转录活性，减低细胞内抗氧化分子如HO-1和GCLC等的表达，继而调节气道上皮细胞的氧化应激反应；首次发现NADPH氧化还原酶Duox1能调控内毒素诱导的氧化应激和气道粘液相关基因表达；首次总结分析了基质金属蛋白酶的基因多态性与慢阻肺发生发展的相关性。上述研究的意义在于在国际上率先研究了细胞自噬在呼吸系统中的作用，为呼吸系统疾病开辟了一个崭新的研究领域，为慢阻肺这一世界性的慢性疾病的防治提供了新的治疗靶点和理论依据；针对细胞自噬抑制剂的开发和应用可望用于临床慢性气道疾病的防治。首次阐明Cav-1调控氧化应激的关键作用和分子机制，为慢性气道疾病的防治提供了全新的干预目标。课题组关于气道粘液高分泌的系列研究也有望为临床防治发现新的干预靶点。该项目为慢性气道疾病的分子机制研究开辟了新的方向，为临床防治提供新靶点和新思路，有力推动了该领域的进步和发展，产生了重大的学术效益。 |
