地区：上海市 宝山区
关键词：上海中医药大学附属龙华医院;上海交通大学附属第六人民医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000000899
成果描述：
| 随着中国人民生活水平的提高和饮酒人群的增加，酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因，酒精性肝病(ALD)已成为多发病及常见病，引起了全社会的广泛关注。如何有效地预防和治疗ALD，已经成为亟待解决的问题。中医药对ALD防治研究起步较晚，其核心病机和证候分布规律还存在较大争议，成为制约中医药防治ALD深入研究的“瓶颈”。项目组在“病证结合、方证相应”理论指导下，基于临床流行病学调查结果，提出ALD“瘀热”病机学说，创立了清肝活血方，经过多年坚持不懈的研究，取得如下主要科学发现：从ALD的Kupffer细胞-脂多糖(KC-LPS)这一关键性病理生理学机制入手，论证了ALD“瘀热”病机的方证病理学基础，发现了CD14过表达表现为“热重于瘀”、Toll样受体4(TLR4)过表达则表现为“瘀重于热”的规律性变化，进一步确立了“瘀热”病机理论在ALD发病和防治中的作用。通过ALD-酒精性肝纤维化(ALF)自然病程动物模型，发现了uPA/PAI-1系统参与了ALF的形成和发展的证据，并通过基因沉默技术证实PAI-1在ALF形成中起关键作用，取得了ALD病理生理学的新发现。首次通过体内外代谢发现清肝活血方中的活性成分，研究了其对肝星状细胞(HSC)和RNAi-HSC表达uPA、PAI-1和MMPs的影响，提出丹参素是其主要活性成分，PAI-1是其主要的药效靶点。通过建立大鼠慢性酒精性肝损伤复合模型，从内质网应激(ERS)反应性凋亡通路的角度，发现清肝活血方及其拆方其作用机制，与通过调节肝脏ERS凋亡相关分子caspase-12、GRP78/Bip、GRP94、eIF-2α、p-eIF-α、GPR78、Caspase-3基因或蛋白的表达，从而抑制ALD大鼠肝细胞ERS性凋亡相关。该项目获得包括3项国家自然科学基金在内和14项市部级课题资助，共发表论文71篇，其中SCI收录8篇,他引676次。培养博士后1名，博士3名，硕士14名。研究成果在全国性学术会议大会报告12次，编入7本专著教材，负责起草的《酒精性肝病中医药诊疗指南》成为行业标准(中华中医药学会发布，2008)，研究成果入选医学著作《脂肪性肝病》(范建高主编，第二版，人民卫生出版社，2013.3)。项目的完成对丰富“瘀热”病机学说，提高中医药防治ALD的临床疗效和学术水平起到了关键作用。 |
