地区：上海市 宝山区
关键词：广西医科大学第一附属医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000005769
成果描述：
| 系统性红斑狼疮（SLE）是一种多因素参与的严重性、复发性、难治性、自身免疫性疾病。现已证实，SLE的多基因异常表现在多功能造血干细胞（HSC）基因水平上，参与疾病动态的T、B淋巴细胞来源于共同的淋系干/祖细胞，继而提出干细胞病新概念，SLE属于一种多克隆异常干细胞增殖综合征，为造血干细胞移植治疗SLE提供了理论根据，即摧毁原有的异常免疫，重建健康的免疫系统。实验表明，SLE动物模型是自发诱导的，与基因密切相连，异常存在与HSC，只能通过异体骨髓治愈。因此，从理论上来说，异基因干细胞移植才可彻底治愈SLE。但基因和环境因素对狼疮发展的影响在高度近交的小鼠品系和高度多形的人类是不同的。单卵双生子的研究提示，只有1/3的双生子同时发病，可见非基因因素也起着非常重要的作用，即SLE的基因外显率在人类是不完全的。同时，临床还观察到，SLE停止治疗后可进入一个自发的缓解期，因此，自体HSC移植治疗SLE也是可行的。由于自体HSC移植毒性小，安全性高，较常采用。造血干细胞移植（HSCT）起到免疫摧毁与免疫重建作用。HSC动员过程（自体HSC移植）和预处理过程通过大剂量CTX清除自身免疫淋巴细胞而摧毁患者的异常免疫系统，致使自身抗体和免疫复合物的数量减少，允许损伤组织愈合，而损伤组织会提供大量自身抗原如核小体、snRNP、磷脂等给免疫系统；自身抗体可作为缩氨酸来源，激活T细胞去辅助和调节自身抗体的产生。这样，自身抗原、自身抗体和免疫复合物的数量减少将使免疫调节恢复正常。然而，自体HSCT仍存在需要解决的几个问题：确切疗效，尤其是远期疗效、复发率和副作用？HSC是否越纯越好？重新输入的自体HSC是在相对正常的内环境中发育成自身耐受的T、B淋巴细胞，还是分化出同样的自身反应性免疫细胞？疾病复发时，与病情相关的淋巴细胞是否源于输入的HSC，换句话说，输入的HSC是否存在异常。HSC本身是否存在异常仍存在争议。通过不同的方法，从不同的层面对其进行研究，是迫切任务之一。例如研究其超微结构；体外培养，观察其增殖分化；各种表面分子的研究等人类Toll样受体(TLRs)是近年来发现的一类新的细胞表面信号传导跨膜受体，它不仅在天然免疫系统中识别病原微生物、激活先天性免疫应答，是天然免疫系统识别病原微生物的主要受体；而且还使抗原提呈细胞(APc)识别病原体、产生共刺激信号而启动获得性免疫反应，是人体先天免疫和后天获得性免疫的桥梁。TLRs通过影响辅助性T细胞亚群(Th)在自身免疫性疾病的发生、发展中发挥重要作用。认为Foxp3是CD4+CD25+T细胞启动免疫抑制功能的“开关”，TLRs通过表达Foxp3而影响辅助性T细胞亚群。为此，课题组首先对SLE患者治疗前后外周血中CD4+CD25+T细胞数量的变化及与疾病活动的相关性进行研究，以了解CD4+CD25+T细胞在SLE发生、发展中的作用，为进一步对SLE-HSC保守的先天免疫信号传导通道进行研究，了解其免疫信号传导通道是否存在异常，以便阐明SLE-HSC本身是否存在免疫异常奠定基础。该研究采用采用自体外周血造血干细胞移植治疗病情较重、激素疗效差、病情反复加重的难治性中晚期SLE患者10例，制定了从适应症的选择到治疗护理以至于随访的完善的方案，取得了满意的疗效。该方案安全系数较大、复发率低。另外，该研究用流式细胞仪检测了17例SLE患者治疗前后外周血中CD4+CD25+T细胞，发现SLE患者该细胞数量明显降低，且量的变化与疾病活动相关，它降低可能是SLE发生发展的重要因素，并可反映病情活动的程度。从而推测SLE免疫信号传导通道可能存在异常。 |
